Заболеваемость ею возросла
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера — самая частая причина
деменции. Заболеваемость ею возросла
с менее чем 1 до 7% в год, а ее распространенность
среди лиц в возрасте 65—85 лет выросла
с 3 до почти 50%. Это означает, что в мире
примерно 10—20 млн. людей страдают болезнью
Альцгеймера. Мужчины и женщины одинаковых
возрастных групп поражаются примерно
с одинаковой частотой.
Болезнь Альцгеймера — это прогрессирующее
дегенеративное заболевание неясного
происхождения, однако известно, что его патогенез
тесно связан с нарушением метаболизма
и отложением белка р-амилоида (см. ниже).
Патоморфологическая диагностика заболевания
основывается на выявлении специфических
гистопатологических признаков,
основными из которых являются нейрофиб-
риллярные клубочки и амилоидные (сениль-
ные) бляшки. Амилоидные бляшки — внеклеточные
отложения, содержащие белки р-ами-
лоид, пресенилин-1, пресенилин-2, а^анти-
химотрипсин, аполипопротеин Е, а2-макро-
глобулин и убиквитин. Нейрофибриллярные
клубочки — внутриклеточные отложения,
в состав которых входят гиперфосфорилиро-
ванный тау-протеин (микротубулярный протеин)
и убиквитин.
Патогенез
А. Генетика
Болезнь Альцгеймера обычно возникает
спорадически, но примерно в 5% случаев имеет
семейный характер. В ряде семейных случаев
выявлен генетический дефект (табл. 1—24).
Пациенты с трисомией 21-й хромосомы
(синдром Дауна) имеют повышенный риск заболеваемости
болезнью Альцгеймера начиная
с третьей декады жизни.
Семейная форма болезни Альцгеймера наследуется
по аутосомно-доминантному типу
и генетически гетерогенна. В некоторых семьях
выявляется мутация гена на 21-й хромосоме,
отвечающего за синтез белка-предшественника
амилоида. В других семьях,
где болезнь Альцгеймера имеет особенно
раннее начало и высокую пенетрантность,
она связана с мутацией гена на 14-й хромосоме,
отвечающего за синтез трансмембранного
белка пресенилина-1. Мутации в гене
другого трансмембранного белка пресенили-
на-2 выявлены при болезни Альцгеймера
в нескольких семьях приволжских немцев,
в настоящее время проживающих в США
и Канаде. В значительном числе семейных
случаев болезни Альцгеймера эти мутации
не выявляются, что позволяет предположить
существование иных мутаций на других
хромосомах.
Генетические факторы, непосредственно
не вызывая заболевание, могут тем не менее
влиять на предрасположенность к болезни
Альцгеймера. При семейной форме с поздним
началом (в меньшей степени — при спорадической
форме) риск заболевания и возраст
начала болезни связаны с количеством
аллелей е-4 аполипопротеина Е (АРОЕ 4)
на 19-й хромосоме. Каким образом наличие
аллеля АПОЕ 4 (или отсутствие других аллелей
АРОЕ) может влиять на предрасположенность
к заболеванию, остается неясным.
Есть мнение, что аполипопротеин Е, синтезируемый
астроцитами, может включаться
в состав нейронов и вступать в патологические
связи с микротубулярными белками,
в том числе тау-протеи ном, что приводит
к образованию парных извитых филаментов,
формирующих нейрофибриллярные клубочклубочки.
В патогенезе могут участвовать и другие
белки, в частности а2-макроглобулин и его
рецептор — протеин-1, родственный с липо-
протеинами низкой плотности.
Рис. 1-12. Молекулярные механизмы заболевания: протеолитическое расщепление АРР до р-амилоида.
Б. 0-амилоид
р-амилоид — важнейший компонент амилоидных
бляшек при болезни Альцгеймера,
откладывающийся также в мозговых и менин-
геальных кровеносных сосудах, р-амилоид —
белок, состоящий из 40—42 аминокислот и образующийся
при протеолитическом расщеплении
трансмембранного белка-предшественника
амилоида (amyloid precurcor protein - АРР)
(рис. 1—12). В норме АРР расщепляется ферментом
р-секретазой с образованием р-амило-
ида 1—40, состоящего из 40 аминокислот, который
секретируется и выводится из мозга.
При болезни Альцгеймера нарушается процесс
расщепления АРР. В результате на первом этапе
расщеплению подвергается внеклеточная
часть АРР — с помощью р-секретазы, которая
обозначается как трансмембранная протеаза
ВАСЕ (p-site АРР cleaving enzyme). А затем под
действием у-секретазы, локализованной внутри
трансмембранной зоны, образуется патологический
р-амилоид 1—42, который секретируется
и накапливается во внеклеточным про-
странстве, образуя амилоидные бляшки. Пре-
сенилин-1 и пресенилин-2 участвуют в последнем
этапе расщепления.
Р-амилоид, особенно в агрегированном состоянии,
способен при некоторых условиях
оказывать токсическое действие на нейроны.
Поэтому предполагают, что патологическое
накопление р-амилоида при болезни Альцгеймера
вызывает избирательную гибель уязвимых
нейронов. Тем не менее связи между распространенностью
амилоидных отложений
в головном мозге и тяжестью деменции установить
не удается, что противоречит амилоидной
теории.
Б. Дефицит холинергической активности
При болезни Альцгеймера обнаруживается
снижение, численности холинергических
синапсов и значительное уменьшение активности
фермента, синтезирующего ацетилхо-
лин, — холинацетилтрансферазы — в коре головного
мозга и гиппокампе. Причиной этих
изменений может быть дегенерация базально-
го ядра Мейнера (основного источника холинергической
иннервации) и холинергическо-
го септально-гиппокампального тракта. Наличие
холинергического дефицита при болез^
ни Альцгеймера является основанием для
применения ингибиторов ацетилхолинэсте-
разы, которые усиливают холинергическую
передачу, блокируя разрушение ацетилхолина
(см. ниже).