На ранней стадии больные
Рис. 7-7. Лечебные подходы при болезни Паркинсона. Равновесие между дофаминергическим (ДА) и холинергическим (АХ) влиянием на проекционные нейроны стриатума можно восстановить путем (1) блокады холинергической передачи при помощи блокаторов М-холинорецепторов или (2) усилением дофаминергической передачи при помощи предшественника дофамина леводопы, аго- нистов дофаминовых рецепторов или амантадина (стимулирует выброс дофамина из сохранившихся нервных окончаний).
Лечение.
На ранней стадии больные, страдающие
болезнью Паркинсона, не нуждаются в лекар-
ственной терапии, однако с ними следует обсудить
природу заболевания и возможности медикаментозной
терапии. Необходимо всемерно
поощрять двигательную активность пациентов.
Медикаментозное лечение направлено
на восстановление баланса активности дофа-
минергической и холинергической систем
в полосатом теле за счет блокады ацетилхоли-
новых рецепторов антихолинергическими
препаратами и усиления дофаминергической
передачи (рис. 7—7).
А. Антихолинергические препараты.
М-холиноблокаторы оказывают более выраженное
влияние на тремор и ригидность, чем
на гипокинезию, и в целом менее эффективны,
чем дофаминергические средства (см. ниже).
На рынке имеется большое количество антихо-
линергических препаратов, выбор которых
проводится с учетом индивидуальной чувствительности
больных. Чаще всего используют
тригексифенидил и бензтропин (табл. 7—6).
Самыми частыми побочными эффектами являются
сухость во рту, запоры, задержка моче-
испускания, нарушение аккомодации, которые
вызываются блокадой мускариновых ацетилхо-
линовых рецепторов в органах с парасимпатической
иннервацией. Блокада мускариновых
рецепторов в головном мозге может приводить
к спутанности сознания, особенно у пожилых.
Лечение начинают с малой дозы одного
препарата, затем ее постепенно увеличивают
до достижения эффекта или появления непереносимых
побочных эффектов. При неэффективности
одного препарата его заменяют
другим антихолинергическим средством.
Б. Амантадин.
При легких симптомах паркинсонизма
амантадин может назначаться в качестве монотерапии
или в комбинации с антихолинергическим
препаратом. Точный механизм его
действия неясен. К достоинствам препарата
относятся его способность влиять на все основные
клинические проявления паркинсонизма,
редкость побочных явлений (беспокойство,
спутанность сознания, кожные высыпания,
отеки, нарушения сердечного ритма),
быстрое наступление лечебного действия,
простота дозирования (препарат назначают
в стандартной дозе 100 мг 2 раза в день). К сожалению,
у значительной части пациентов
амантадин неэффективен либо оказывает
кратковременный эффект. На поздней стадии
препарат используют для ослабления диски-
незий, вызванных леводопой.
Рис. 7—8. Метаболическое превращение леводопы в дофамин.
В. Леводопа.
Леводопа превращается в организме в дофамин
(рис. 7—8) и способна уменьшать все
клинические проявления паркинсонизма.
В отличие от антихолинергических препаратов,
она эффективно влияет на гипокинезию.
Оптимальные сроки назначения дофаминер-
гической терапии — до сих пор предмет дискуссий.
Опасения, что леводопа со временем
утратит эффективность, не могут служить аргументом
в этом споре. В то же время несомненно,
что спустя несколько лет от начала
лечения леводопой практически у всех больных
с болезнью Паркинсона возникают колебания
ее эффекта (моторные флюктуации),
которые значительно усугубляют состояние
больных и с большим трудом поддаются коррекции.
Поэтому целесообразно откладывать
назначение леводопы как можно дольше — до
того момента, когда ее применение станет абсолютно
необходимым. Для того, чтобы поддерживать
ее дозу на возможно более низком
уровне, ее комбинируют с агонистами дофаминовых
рецепторов (см. ниже).
Самыми частыми побочными эффектами
леводопы являются тошнота, рвота, артериальная
гипотензия, насильственные движения
(дискинезия), беспокойство и спутанность
сознания. Иногда возникают нарушения
ритма сердца. Дискинезии и психические
побочные эффекты, особенно часто возникающие
на поздней стадии, имеют дозозависи-
мый характер, однако снижение дозы леводопы
может ослабить ее лечебный эффект.
Для коррекции спутанности сознания, психотических
расстройств и иногда дискинезии
| можно использовать клозапин, который явля-
ется производным дибензодиазепина и не
блокирует терапевтический эффект леводопы.
Прием клозапина требует регулярного
контроля числа лейкоцитов в крови. Альтернативой
могут служить оланзепин, кветиапин
и рисперидон, которые, по-видимому, менее
эффективны, но не оказывают неблагоприятного
влияния на кроветворение. Другим поздним
осложнением терапии леводопой являются
колебания (флюктуации) ее эффекта,
которые могут принимать форму феномена
«истощения конца дозы» (при котором продолжительность
действия разовой дозы леводопы
постепенно уменьшается и перед приемом
очередной дозы паркинсонические симптомы
нарастают) или феномена «включения—выключения
» (который характеризуется внезапным
преходящим усилением паркинсоничес-
ких симптомов, неоднократно возникающим
в течение дня, часто вне зависимости от того,
когда была принята последняя доза препарата).
Эти осложнения могут инвалидизировать
больных и не уменьшаются при дополнительном
назначении карбидопы. Их иногда удается
скорректировать, как правило, частично,
варьируя интервалы между приемами леводопы,
назначая леводопу за 1 ч до еды, ограничивая
содержание белка в диете или назначая
агонист дофаминовых рецепторов.
Карбидопа — ингибитор ДОФА-декарбок-
силазы, фермента, обеспечивающего распад
леводопы с образованием ее активного метабо-
лита — дофамина (рис. 7—8). Карбидопа не проникает
через гематоэнцефалический барьер,
поэтому при одновременном приеме с леводо-
пой она блокирует ее метаболизм только за пределами
центральной нервной системы. Это дает
возможность понизить суточную дозу леводопы,
не снижая ее эффективности, но уменьшая
частоту возникновения тошноты, рвоты,
артериальной гипотензии и нарушений сердечного
ритма. В препарате синемет (наком) кар-
бидопу комбинируют с леводопой в фиксированном
соотношении доз 1:10 или 1:4. Лечение
начинают с малой дозы (можно использовать
препараты синемета 10/100 мг или 25/100 мг),
которую назначают 3 раза в день. В последующем
дозу постепенно увеличивают в зависимости
от эффекта. На развернутой стадии заболевания
для поддержания достаточного эффекта
большинство больных принимает 1 табл. синемета
25/250 мг т 3—4 раза в день. Для достаточной
блокады периферической ДОФА-декар-
боксилазы суточная доза карбидопы должна
составлять не менее 75 мг.
Леводопу (отдельно или в комбинации
с карбидопой) следует с осторожностью назначать
больным с закрытоугольной глаукомой,
психотическими расстройствами, в острой
фазе язвы желудка, при подозрении на
злокачественную меланому. Следует избегать
назначения препарата больным, принимающим
ингибиторы моноаминооксидазы типа А.
Применение препаратов леводопы с медленным
высвобождением [например синемета
CR (controlled-release)] ослабляет флюктуации
эффекта и позволяет снизить частоту
приемов.