Болезнь Гентингтона.
Эпидемиология.
Болезнь Гентингтона — наследственное заболевание
нервной системы, проявляющееся
сочетанием хореи и деменции и характеризующееся
постепенным началом и прогрессирующим
течением. Заболевание встречается
во всех регионах мира и у всех этнических
групп. Его распространенность составляет
примерно 5 случаев на 100 ООО населения.
Симптомы обычно возникают лишь во взрослом
возрасте (обычно между 30 и 50 годами) —
то есть к тому времени, когда пациенты уже
успевают обзавестись собственной семьей.
Таким образом, заболевание может длительно
передаваться из поколения в поколение.
Генетика.
Болезнь Гентингтона — аутосомно-доми-
нантное заболевание, вызванное мутацией
в гене гентингтина на 4-й хромосоме (4р16.3).
Заболевание характеризуется практически
100% пенетрантностью, поэтому у детей больного
родителя вероятность унаследовать заболевание
составляет 50%. Наследование болезни
Гентингтона характеризуется также феноменом
антиципации — это означает, что из
поколения в поколение дебют заболевания
становится все более ранним. Кроме того,
при клинико-генеалогичном анализе выявляется
«отцовский эффект» — феномен антиципации
оказывается более выраженным у тех
больных, которые наследуют заболевание от
отца. Оба этих феномена связаны с нестабильным
характером мутации, ответственной
за возникновение болезни Гентингтона и заключающейся
в увеличении численности
(экспансии) в молекуле Д Н К тринуклеотид-
ных повторов цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ),
кодирующих полиглутаминовый участок.
Число тринуклеотидных повторов может
увеличиваться во время гаметогенеза, осо-
бенно во время сперматогенеза. Это ведет
к появлению патологических белков со все
более длинным полиглутаминовым участком.
В норме имеется лишь 11—34 ЦАГ-повторов,
тогда как практически у всех больных болезнью
Гентингтона их более 40.
Патоморфология.
При аутопсии обнаруживается снижение
численности клеток, особенно выраженное
в коре мозга и полосатом теле (рис. 7-10).
В полосатом теле в первую очередь поражаются
шиловидные нейроны среднего размера,
содержащие у-аминомасляную кислоту
(ГАМК) и энкефалин и проецирующиеся на
наружный сегмент бледного шара, в последующем
поражаются и остальные классы нейронов.
Биохимические исследования показывают,
что в базальных ганглиях при болезни
Гентингтона снижается содержание тормозного
нейромедиатора ГАМК и обеспечивающего
ее синтез фермента глутаматдекар-
боксилазы (ГДК), а также ацетилхолина
и синтезирующего его фермента холинаце-
тилтрансферазы. Содержание дофамина остается
в норме или слегка повышено. Обнаружены
изменения содержания в базальных
ганглиях нейропептидов, в частности снижение
содержания субстанции Р, мет-энкефа-
лина, динорфина и холецистокинина, повышение
содержания соматостатина и нейро-
пептида Y. Нейроны, содержащие НАДФ-ди-
афоразу, остаются сохранными. При позит-
ронной эмиссионной томографии на ранней
стадии заболевания может определяться снижение
метаболизма глюкозы в структурно неизмененном
хвостатом ядре.
Патогенез.
Остается неясным, каким образом увеличение
численности тринуклетидных повторов
в гене гентингтина приводит к морфологическим
и клиническим изменениям, характерным
для болезни Гентингтона, но предлагается
по меньшей мере две гипотезы. Во-
первых, как и другие аутосомно-доминантные
заболевания, болезнь Гентингтона скорее
связана не с недостаточностью функции
белка, кодируемого мутантным геном, а сего
«добавочным», токсическим действием. Патологический
гентингтин расщепляется про-
теазами и, соединяясь с убиквитином, в составе
протеасомы транспортируется в ядро
клетки, где может нарушать транскрипцию
генов и ускорять гибель клетки. С другой
стороны, развитию заболевания может все-
таки способствовать выпадение нормальной
функции гентингтина, которая остается неясной,
но, возможно, связана с торможением
механизмов программированной гибели
клетки.