6. Аутосомно-доминантные атаксии.
6. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии.
Наследственные спиноцеребеллярные дегенерации
(табл. 3—11) — группа генетически
детерминированных заболеваний, характеризующихся
медленно прогрессирующей мозжечковой
атаксией, которая рано вызывает
тяжелое нарушение ходьбы, вследствие которой
больной в конечном итоге может оказаться
прикованным к постели. Клинические
проявления заболеваний весьма вариабельны
даже в рамках одной семьи. Большинство ау-
тосомно-доминантных форм, называемых
спиноцеребеллярными атаксиями (СЦА),
проявляются в зрелом возрасте и характеризуются
феноменом антиципации (из поколения
в поколение возраст начала заболевания снижается,
а его тяжесть нарастает).
Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные
атаксии генетически гетерогенны.
Наиболее хорошо изучены генетические дефекты,
связанные с увеличением числа (экспансией)
тринуклеотидных повторов цито-
зин-аденин-гуанин (ЦАП, которые кодируют
включение полиглютаминового тракта в белковые
молекулы, чья функция остается неизвестной
(атаксины), а также мутация гена, кодирующего
а1А-субъединицу кальциевых каналов
P/Q-типа, обнаруженных в нервных
окончаниях. Другие типы мутаций представлены
увеличением числа повторов тринуклео-
тида ЦТГ (СЦА 8-го типа) и пентануклеотида
АТТЦТ (СЦА 10-го типа). Во многих случаях
количество повторов прямо пропорционально
тяжести заболевания и обратно пропорционально
возрасту его начала.
Вследствие мутаций, лежащих в основе
различных типов СЦА, изменяются свойства
того или иного белка, в результате чего нарушается
его нормальный метаболизм. Аномальные
фрагменты белка соединяются с уби-
квитином — белком, участвующим в нелизосо-
мальной деградации дефектных белков —
и вместе с ним транспортируются в ядро клетки
в составе комплекса, называемого протеа-
сомой. Существует ли связь между накоплением
этого комплекса и нейротоксическим эффектом,
остается неясным, но предполагают,
что эти внутриядерные скопления могут нарушать
функционирование ядра.
Рис. 3-15. КТ при спиноцеребеллярной атрофии: атрофия мозжечка и ствола мозга.
При КТ и МРТ обнаруживаются атрофия
мозжечка и иногда ствола мозга (рис. 3-15).
Однако окончательный диагноз возможен
с помощью генетического исследования, выявляющего
один из известных генетических
дефектов, свойственных СЦА. Специфической
терапии СЦА не разработано. Определенную
пользу могут принести лечебная гимнастика,
трудотерапия, вспомогательные приспособления,
облегчающие передвижение,
медико-генетическое консультирование.
7. Атаксия Фридрейха
Среди идиопатических дегенеративных заболеваний,
вызывающих мозжечковую атаксию,
атаксия Фридрейха занимает особое место
в силу того, что она встречается чаще ос-
тальных и характеризуется уникальными клиническими
и патоморфологическими проявлениями.
В отличие от аутосомно-доминант-
ных спиноцеребеллярных атаксий позднего
возраста, которые были рассмотрены выше,
атаксия Фридрейха начинается в детском возрасте.
Она передается по аутосомно-рецессив-
ному типу наследования и связана с увеличения
числа повторов тринуклеотида ГАА в некодирую
щем участке гена фратаксина на 9-й
хромосоме (табл. 3—10). Рецессивный характер
наследования предполагает мутацию, приводящую
к утрате функции. Большинство
больных — гомозиготы по экспансии тринук-
леотидных повторов в гене фратаксина, но некоторые
из них являются гетерозиготами
и в одной аллели имеют типичную мутацию,
а в другой аллели — точковую мутацию.
Патоморфологические изменения ограничены
большей частью спинным мозгом. Они
представлены дегенерацией спиноцеребеллярных
трактов, задних столбов и задних корешков,
уменьшением числа нейронов в столбах
Кларка, из которых берет начало дорсальный
спиноцеребеллярный тракт. Поражаются также
толстые миелинизированные аксоны периферических
нервов и тела первичных сенсорных
нейронов спинномозговых ганглиев.
Клиническая картина.
Клинические проявления почти всегда
возникают после четырехлетнего возраста,
но до окончания пубертата, причем чем выше
число тринуклеотидных повторов у данного
больного, тем раньше у него проявляется
болезнь.
Начальным симптомом обычно служит
прогрессирующая атаксия ходьбы, к которой
в течение последующих двух лет присоединяется
атаксия всех конечностей. Уже на ранней
стадии утрачиваются коленные и ахилловы рефлексы
и появляется мозжечковая дизартрия.
Сухожильные рефлексы на верхних конечностях,
а иногда и коленные рефлексы могут быть
сохранены. На нижних конечностях нарушаются
суставно-мышечное чувство и вибрационная
чувствительность, в результате атаксия
ходьбы дополняется сенситивным компонентом.
Нарушения тактильной, болевой и температурной
чувствительности возникают реже.
Слабость нижних и реже верхних конечностей
развивается позже и может быть результатом
дисфункции центральных и (или) периферических
двигательных нейронов.
Патологические стопные рефлексы появляются,
как правило, в течение первых пяти
лет болезни. Хорошо известным диагностическим
признаком заболевания служит «полая
стопа» (pes cavus — стопа с высоким сводом
и деформацией пальцев, развивающаяся в результате
слабости и атрофии внутренних
мышц стопа). Она может отмечаться и у здоровых
членов семьи больного, а также при
других неврологических заболеваниях, особенно
некоторых наследственных полиневропатиях
(например, болезни Шарко—Мари—
Тута). Грубый прогрессирующий кифоско-
лиоз усугубляет функциональные расстройства
и может привести к развитию хронической
рестриктивной дыхательной недостаточности.
Миокардиопатия, иногда выявляемая
лишь при эхокардиографии или векторкарди-
ографии, может приводить к сердечной недостаточности
и является одной из основных
причин инвалидизации и летальных исходов.
Кроме того, могут отмечаться нарушения
зрения (обычно вследствие атрофии зрительного
нерва), нистагм, парестезии, тремор,
снижение слуха, спастичность, боли в нижних
конечностях и сахарный диабет.
Дифференциальный диагноз
Атаксия Фридрейха отличается от других
мозжечковых и спиноцеребеллярных дегенерации
ранним началом и наличием выраженных
нарушений чувствительности, арефлексии, скелетных
аномалий и кардиомиопатии. Аналогичная
клиническая картина возможна при дефиците
витамина Е. Мозжечковая атаксия с началом
в детском возрасте может быть проявлением
атаксии-телангиэктазии. Клинические
признаки, отличающие атаксию Фридрейха от
атаксии-телангиэктазии, рассмотрены ниже.
Прогноз.
Специфического лечения не существует.
Для исправления деформации стоп иногда
прибегают к ортопедическим вмешательствам,
например тенотомии. Благодаря достижениям
антимикробной терапии изменился характер
терминальной стадии заболевания, а кардио-
миопатия становится более частой причиной
смерти, чем инфекционные осложнения. Неврологическая
дисфункция приводит к невозможности
самостоятельного передвижения уже
через пять лет после возникновения симптомов
и приковывает больного к постели через
10—20 лет. Средняя длительность заболевания
составляет около 25 лет. Летальный исход
в среднем наступает в возрасте примерно 35 лет.